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Neurologici, oligonucleotidi antisenso

Vyondys 53

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Riepilogo della droga

Cos'è Vyondys 53?

Vyondys 53 (Golodirsen) è un oligonucleotide antisenso indicato per il trattamento di Dystrophy muscolare di Duchenne (DMD) nei pazienti che hanno una mutazione confermata del gene DMD che è suscettibile di saltare l'esone 53.

Quali sono gli effetti collaterali di Vyondys 53?

Vyondys 53

  • orticaria
  • Difficoltà a respirare
  • gonfiore della lingua o della gola
  • prurito
  • eruzione cutanea
  • Blister o peeling della pelle
  • urina marrone rosa o rossa
  • urina schiumosa e
  • gonfiore nei piedi per mani o stomaco

Ottieni subito assistenza medica se hai uno qualsiasi dei sintomi sopra elencati.

Gli effetti collaterali di Vyondys 53 includono:

  • mal di testa
  • febbre
  • cadute
  • Dolore addominale
  • che cola o naso chiuso
  • tosse
  • vomito
  • nausea
  • Dolore del sito di amministrazione
  • mal di schiena
  • diarrea
  • vertigini
  • distorsione del legamento
  • contusione
  • influenza
  • dolore alla bocca e alla gola
  • Abrasione della pelle
  • infezione all'orecchio
  • stagionale allergia
  • frequenza cardiaca veloce
  • Reazione correlata al sito del catetere
  • costipazione e
  • frattura

Cerca cure mediche o chiama il 911 contemporaneamente se hai i seguenti gravi effetti collaterali:

  • Sintomi di occhiali gravi come la perdita di visione improvvisa del tunnel della visione sfocata Dolore alla visione o gonfiore o vedere aloni attorno alle luci;
  • Sintomi cardiaci gravi come battiti cardiaci irregolari o martellanti veloci; svolazzando nel petto; fiato corto; e vertigini improvvise Accendino o svenire;
  • Grave mal di testa confusione Il braccio del linguaggio bloccato o la debolezza delle gambe problemi perdite perdita di coordinamento sentendoti instabili muscoli molto rigidi ad alta febbre abbondante sudorazione o tremori.

Questo documento non contiene tutti i possibili effetti collaterali e altri possono verificarsi. Verificare con il tuo medico ulteriori informazioni sugli effetti collaterali.

Dosaggio per Vyondys 53

La dose di Vyondys 53 è di 30 milligrammi per chilogrammo una volta alla settimana.

Vyondys 53 nei bambini

Vyondys 53 è indicato per il trattamento della distrofia muscolare di Duchenne (DMD) in pazienti che hanno una mutazione confermata del gene DMD che è suscettibile di saltare l'esone 53, inclusi i pazienti pediatrici.

Quali sostanze o integratori di farmaci interagiscono con Vyondys 53?

Vyondys 53 può interagire con altri medicinali.

Dì al medico tutti i farmaci e gli integratori che usi.

Vyondys 53 durante la gravidanza e l'allattamento al seno

Di 'al medico se sei incinta o hai intenzione di rimanere incinta prima di usare Vyondys 53; Non è noto come influirebbe su un feto. Non è noto se Vyondys 53 passi nel latte materno. Consulta il medico prima dell'allattamento al seno.

Ulteriori informazioni

La nostra iniezione di Vyondys 53 (Golodirsen) per il centro farmacologico per effetti collaterali per uso endovenoso fornisce una visione completa delle informazioni disponibili sui farmaci sui potenziali effetti collaterali durante l'assunzione di questo farmaco.

Questo non è un elenco completo di effetti collaterali e altri possono verificarsi. Chiama il medico per consigli medici sugli effetti collaterali. È possibile segnalare gli effetti collaterali alla FDA al numero 1-800-FDA-1088.

Informazioni sui farmaci FDA

  • Descrizione del farmaco
  • Indicazioni
  • Effetti collaterali
  • Avvertimenti
  • Overdose
  • Farmacologia clinica
  • Guida ai farmaci

Descrizione per Vyondys 53

L'iniezione di Vyondys 53 (Golodirsen) è una soluzione concentrata senza conservante acquosa sterile per la diluizione prima della somministrazione endovenosa. Vyondys 53 è un liquido incolore da chiaro a leggermente opalescente. Vyondys 53 è fornito in fiale monodose contenenti 100 mg di golodirsen (50 mg/mL). Vyondys 53 è formulato come soluzione salina tamponata con fosfato isotonico con un'osmolalità da 260 a 320 MOSM e un pH di 7,5. Ogni millilitro di Vyondys 53 contiene: 50 mg di Golodirsen; 0,2 mg di cloruro di potassio; 0,2 mg di fosfato di potassio monobasico; 8 mg di cloruro di sodio; e 1,14 mg di sodio fosfato dibasico anidro in acqua per iniezione. Il prodotto può contenere acido cloridrico o idrossido di sodio per regolare il pH.

Golodirsen è un oligonucleotide antisenso della sottoclasse di oligomero morfolino fosforodiamidato (PMO). I PMO sono molecole sintetiche in cui gli anelli ribofuranosil a cinque membri trovati nel DNA naturale e nell'RNA sono sostituiti da un anello morfolino a sei membri. Ogni anello morfolino è collegato attraverso una porzione di fosforodiamidata non carica piuttosto che il collegamento fosfato caricato negativamente che è presente nel DNA naturale e nell'RNA. Ogni subunità morfolino fosforodiamidata contiene una delle basi eterocicliche presenti nel DNA (adenina citosina guanina o timina). Golodirsen contiene 25 subunità collegate. La sequenza di basi dall'estremità 5 'a 3' è GTTGCCTCGGTTTCTGAAGGTGTTC. La formula molecolare di Golodirsen è C305H481N138O112P25 e il peso molecolare è 8647,28 Dalton. La struttura di Golodirsen è:

Usi per Vyondys 53

Vyondys 53 è indicato per il trattamento di Dystrophy muscolare di Duchenne (DMD) nei pazienti che hanno una mutazione confermata del gene DMD che è suscettibile di saltare l'esone 53. This indication is approved under accelerated approval based on an increase in dystrophin production in skeletal muscle observed in patients treated with Vyondys 53 [see Studi clinici ]. L'approvazione continua per questa indicazione può dipendere dalla verifica di un beneficio clinico negli studi di conferma.

Dosaggio per Vyondys 53

Monitoraggio per valutare la sicurezza

L'astico di urina cistatina C sierica e il rapporto proteina-creatinina delle urine devono essere misurati prima di avviare Vyondys 53. Si consiglia la misurazione del tasso di filtrazione glomerulare prima dell'inizio di Vyondys 53. Si raccomanda il monitoraggio per la tossicità dei reni durante il trattamento. Ottieni i campioni di urina prima dell'infusione di Vyondys 53 o almeno 48 ore dopo l'infusione più recente [vedi Avvertimenti e precauzioni ].

Informazioni sul dosaggio

Il dosaggio raccomandato di Vyondys 53 è di 30 milligrammi per chilogrammo somministrati una volta alla settimana come infusione endovenosa da 35 a 60 minuti tramite un filtro da 0,2 micron in linea.

Se si manca una dose di Vyondys 53, può essere somministrata il prima possibile dopo la dose programmata.

Istruzioni di preparazione

Vyondys 53 viene fornito in fiale monodose come soluzione concentrata priva di conservanti che richiede diluizione prima della somministrazione. I prodotti farmaceutici parenterali devono essere ispezionati visivamente per il particolato e lo scolorimento prima della somministrazione ogni volta che la soluzione e il permesso del contenitore. Usa la tecnica asettica.

  1. Calcola la dose totale di Vyondys 53 da somministrare in base al peso del paziente e alla dose raccomandata di 30 milligrammi per chilogrammo. Determinare il volume di Vyondys 53 necessario e il numero corretto di fiale per fornire la dose completa calcolata.
  2. Lasciare riscaldare le fiale a temperatura ambiente. Mescola il contenuto di ogni fiala invertendo delicatamente 2 o 3 volte. Non agitare.
  3. Ispezionare visivamente ogni fiala di Vyondys 53. La soluzione è un liquido incolore da chiaro a leggermente opalescente e può contenere tracce di piccole particelle amorfe bianche a bianche. Non utilizzare se la soluzione nelle fiale è scolorita nuvolosa o contiene particolato estranei diverse dalle tracce di piccole particelle amorfe bianche a bianche.
  4. Con una siringa dotata di un ago non carico di calibro 21 o a foro più piccolo ritirare il volume calcolato di Vyondys 53 dal numero appropriato di fiale.
  5. Diluire il Vyondys 53 ritirato in iniezione di cloruro di sodio allo 0,9% USP per fare un volume totale da 100 a150 ml. Invertire delicatamente 2-3 volte per mescolare. Non agitare. Ispezionare visivamente la soluzione diluita. Non utilizzare se la soluzione è scolorita nuvolosa o contiene particolato estranei diverse dalle tracce di piccole particelle amorfe bianche a bianche.
  6. Somministrare la soluzione diluita tramite un filtro da 0,2 micron in linea.
  7. Vyondys 53 non contiene conservanti e dovrebbe essere somministrato immediatamente dopo diluizione. Infusione completa di Vyondys diluiti 53 entro 4 ore dalla diluizione. Se non è possibile un uso immediato, il prodotto diluito può essere immagazzinato per un massimo di 24 ore a 2 ° C a 8 ° C (da 36 ° F a 46 ° F). Non congelare. Scartare Vyondys inutilizzato 53.

Istruzioni di amministrazione

Può essere considerata l'applicazione di una crema anestetica topica al sito di infusione prima della somministrazione di Vyondys 53.

Vyondys 53 viene somministrato tramite infusione per via endovenosa. Lavare la linea di accesso per via endovenosa con iniezione di cloruro di sodio 0,9% USP prima e dopo l'infusione.

Infondere Vyondys diluito 53 su 35-60 minuti tramite un filtro da 0,2 micron in linea. Non mescolare altri farmaci con Vyondys 53 o infondere altri farmaci in concomitanza attraverso la stessa linea di accesso per via endovenosa con Vyondys 53.

Se si verifica una reazione di ipersensibilità, considera di rallentare l'infusione che interrompe o interrompe la terapia Vyondys 53 [vedi Controindicazioni Avvertimenti e precauzioni E Reazioni avverse ].

Come fornito

Forme di dosaggio e punti di forza

Vyondys 53 è un liquido incolore da chiaro a leggermente opalescente e può contenere tracce di piccole particelle amorfe bianche a bianche e disponibili come:

  • Iniezione : Soluzione da 100 mg/2 ml (50 mg/ml) in una fiala monodose

Vyondys 53 L'iniezione è fornita in fiale a dose singola. La soluzione è un liquido incolore da chiaro a leggermente opalescente e può contenere tracce di piccole particelle amorfe bianche a bianche.

Fial a dosi singolo contenenti 100 mg/2 ml (50 mg/mL) Ndc 60923-465-02

Archiviazione e maneggevolezza

Conservare Vyondys 53 a 2 ° C a 8 ° C (da 36 ° F a 46 ° F). Non congelare. Conservare nel cartone originale fino a quando non è pronto per essere utilizzato dalla luce.

Prodotto per: Sarepta Therapeutics Inc. Cambridge MA 02142 USA. Revisionato: giugno 2024

Effetti collaterali per Vyondys 53

Le seguenti gravi reazioni avverse sono descritte di seguito e altrove nell'etichettatura:

  • Reazioni di ipersensibilità [vedi Avvertimenti e precauzioni ]

Esperienza di studi clinici

Poiché gli studi clinici sono condotti in condizioni di reazione avverse ampiamente variabili osservate negli studi clinici di un farmaco non possono essere paragonati direttamente ai tassi negli studi clinici di un altro farmaco e potrebbero non riflettere i tassi osservati nella pratica.

Nel programma di sviluppo clinico di Vyondys 53 58 pazienti hanno ricevuto almeno una dose endovenosa di Vyondys 53 che variano tra 4 mg/kg (0,13 volte il dosaggio raccomandato) e 30 mg/kg (il dosaggio raccomandato). Tutti i pazienti erano maschi e avevano geneticamente confermato la distrofia muscolare di Duchenne. L'età all'ingresso dello studio era di 6-13 anni. La maggior parte (86%) pazienti erano caucasici.

Vyondys 53 was studied in 2 double-blind placebo-controlled studies.

Nello studio 1 Parte 1 i pazienti sono stati randomizzati a ricevere infusioni endovenose una volta setue di Vyondys 53 (n = 8) in quattro livelli di dose crescenti da 4 mg/kg a 30 mg/kg o placebo (n = 4) per almeno 2 settimane ad ogni livello. Tutti i pazienti che hanno partecipato allo Studio 1 Parte 1 (n = 12) sono stati continuati nello Studio 1 Parte 2 Un'estensione di etichette aperte durante la quale hanno ricevuto Vyondys 53 alla dose di 30 mg/kg IV una volta alla settimana [vedi Studi clinici ].

Nello studio 2 pazienti hanno ricevuto Vyondys 53 (n = 33) 30 mg/kg o placebo (n = 17) IV una volta a settimana per un massimo di 96 settimane dopo le quali tutti i pazienti hanno ricevuto Vyondys 53 a una dose di 30 mg/kg.

Le reazioni avverse osservate in almeno il 20% dei pazienti trattati nelle sezioni controllate con placebo degli studi 1 e 2 sono mostrate nella Tabella 1.

Tabella 1: reazioni avverse che si sono verificate in almeno il 20% dei pazienti trattati con 53 Vyondys e ad un tasso maggiore del placebo negli studi 1 e 2

Reazione avversaVyondys 53
(N = 41) %
Placebo
(N = 21) %
Mal di testa4110
Pyrexia4114
Autunno2919
Dolore addominale2710
Rinofaringngite2714
Tosse2719
Vomito2719
Nausea2010

Altre reazioni avverse che si sono verificate a una frequenza maggiore del 5% dei pazienti trattati con 53 Vyondys e ad una frequenza maggiore rispetto al placebo erano: SITO DI SOMMINISTRA Il dolore alla schiena del dolore Diarrea Diarrea Diazzosità Spraino Contusione Contusione Influenza Orofaringea Rhinite Abrasione Abrasione Uteriale Sederale Stagionali stagionali stagionali stagionali stagionali stagionalmente allergia Costipazione e frattura della reazione correlate al sito del catetere tachicardia.

Le reazioni di ipersensibilità si sono verificate nei pazienti trattati con Vyondys 53 [vedi Avvertimenti e precauzioni ].

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Esperienza post -marketing

Le seguenti reazioni avverse sono state identificate durante l'uso post -approvazione di Vyondys 53. Poiché queste reazioni sono riportate volontariamente da una popolazione di dimensioni incerte, non è sempre possibile stimare in modo affidabile la loro frequenza o stabilire una relazione causale con l'esposizione al farmaco.

Disturbi del sistema immunitario: anafilassi [vedi Controindicazioni E Avvertimenti e precauzioni ]

Interazioni farmacologiche per Vyondys 53

Nessuna informazione fornita

Avvertimenti per Vyondys 53

Incluso come parte del PRECAUZIONI sezione.

Precauzioni per Vyondys 53

Reazioni di ipersensibilità

Le reazioni di ipersensibilità tra cui anafilassi eruzione cutanea pyrexia pruritus orticaria dermatite e esfoliazione cutanea si sono verificate nei pazienti trattati con Vyondys 53 alcuni che richiedono un trattamento. Se si verifica una reazione di ipersensibilità istituisce un trattamento medico adeguato e prendi in considerazione il rallentamento dell'interruzione dell'infusione o l'interruzione della terapia Vyondys 53 e monitorare fino a quando la condizione non si risolve [vedi Dosaggio e amministrazione ]. Vyondys 53 is contraindicated in patients with a history of a serious hypersensitivity reaction to golodirsen or to any of the inactive ingredients in Vyondys 53 [see Controindicazioni ].

Tossicità renale

La tossicità renale è stata osservata negli animali che hanno ricevuto il golodirsen [vedi Utilizzare in popolazioni specifiche ]. Although kidney toxicity was not observed in the clinical studies with Vyondys 53 the clinical experience with Vyondys 53 is limited E kidney toxicity including potentially fatal glomerulonephritis has been observed after administration of some antisense oligonucleotides. Kidney function should be monitored in patients taking Vyondys 53. Because of the effect of reduced skeletal muscle mass on creatinine measurements creatinine may not be a reliable measure of kidney function in DMD patients. Serum cystatin C urine dipstick E urine protein-to-creatinine ratio should be measured before starting Vyondys 53. Consider also measuring glomerular filtration rate using an exogenous filtration marker before starting Vyondys 53. During treatment monitor urine dipstick every month E serum cystatin C E urine protein-to-creatinine ratio every three months. Only urine expected to be free of excreted Vyondys 53 should be used for monitoring of urine protein. Urine obtained on the day of Vyondys 53 infusion prior to the infusion or urine obtained at least 48 hours after the most recent infusion may be used. Alternatively use a laboratory test that does not use the reagent pyrogallol red as this reagent has the potential to cross react with any Vyondys 53 that is excreted in the urine E thus lead to a false positive result for urine protein.

Se viene rilevato un aumento persistente della cistatina s sierica C o della proteinuria, si riferisce a un nefrologo pediatrico per ulteriori valutazioni.

Tossicologia non clinica

Mutagenesi della carcinogenesi compromissione della fertilità

Carcinogenesi

La somministrazione di golodirsen a topi transgenici maschi (TG.rash2) (0 100 300 o 1000 mg/kg) a settimana per 26 settimane per iniezione sottocutanea e ai ratti maschi (0 30 100 o 300 mg/kg) a settimana per un massimo di 102 settimane per iniezione endovenosa non ha provocato un aumento dei neoplasmi.

Mutagenesi

Il golodirsen era negativo nei test in vitro (mutazione inversa batterica e aberrazione cromosomica nelle cellule CHO) e in vivo (micronucleo del midollo osseo di topo).

Compromissione della fertilità

Gli studi sulla fertilità negli animali non sono stati condotti con Golodirsen. Non sono stati osservati effetti di Golodirsen sul sistema riproduttivo maschile dopo la somministrazione sottocutanea settimanale (0 120 300 o 600 mg/kg a topi maschili o somministrazione endovenosa settimanale (0 80 200 o 400 mg/kg) a scimmie maschili. Esposizione al plasma (AUC) al massimo dei doxi testati nel mouse e nella markey sono circa 10 anni in circa 10 anni in circa la settimana a circa la settimana a una settimana di markey a circa la settimana a una settimana a circa la settimana a una settimana di markey a circa la settimana a una settimana per la settimana di circa la settimana a una settimana per la settimana. dose endovenosa di 30 mg/kg.

Utilizzare in popolazioni specifiche

Gravidanza

Riepilogo del rischio

Non ci sono dati umani o animali disponibili per valutare l'uso di Vyondys 53 durante la gravidanza. Nella popolazione generale degli Stati Uniti, i principali difetti alla nascita si verificano nel 2-4% e il aborto si verifica nel 15-20% delle gravidanze clinicamente riconosciute.

Lattazione

Riepilogo del rischio

Non ci sono dati umani o animali per valutare l'effetto di Vyondys 53 sulla produzione di latte La presenza di Golodirsen nel latte o gli effetti di Vyondys 53 sul bambino allattato al seno.

I benefici per lo sviluppo e la salute dell'allattamento al seno dovrebbero essere considerati insieme alla necessità clinica della madre di Vyondys 53 e a potenziali effetti avversi sul bambino allattato al seno da Vyondys 53 o dalla condizione materna sottostante.

Uso pediatrico

Vyondys 53 è indicato per il trattamento di Dystrophy muscolare di Duchenne (DMD) in patients who have a confirmed mutation of the DMD gene that is amenable to exon 53 skipping including pediatric patients [see Studi clinici ].

La somministrazione endovenosa di Golodirsen (0 100 300 o 900 mg/kg) a ratti maschi giovanili una volta a settimana per 10 settimane (giorni postnatali da 14 a 77) non ha comportato la tossicità immunitaria neurocomprendente o la tossicità immunitaria neurocomunicale o il riproduttore maschile). Tuttavia, alla dose più alta testata (900 mg/kg/settimana), il golodirsen ha provocato la morte degli animali a causa di compromissione renale o fallimento. Negli animali sopravvissuti (incluso un animale alla dose più bassa testata) si è verificato un aumento dose-dipendente dell'incidenza e della gravità degli effetti tubulari renali (incluso la vacuolazione e la dilatazione della fibrosi di degenerazione della dose che riflettevano un importo dose-dipendente della funzione renale. Inoltre, sono state osservate diminuzioni del contenuto di minerali dell'area ossea e della densità minerale alla dose più alta (900 mg/kg di settimana) ma senza alcun effetto sulla crescita ossea. Non è stata identificata una dose senza effetto per la tossicità renale; La dose più bassa testata (100 mg/kg/settimana) è stata associata a esposizioni al plasma (AUC) circa 2,5 volte quella nell'uomo alla dose umana raccomandata di 30 mg/kg/settimana.

Uso geriatrico

Il DMD è in gran parte una malattia di bambini e giovani adulti; Pertanto non c'è esperienza geriatrica con Vyondys 53.

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Pazienti con compromissione renale

La clearance renale del golodirsen è ridotta negli adulti non DMD con compromissione renale in base al tasso di filtrazione glomerulare stimato calcolato usando la modifica dell'equazione della dieta e della malattia renale (MDRD) [vedi Farmacologia clinica ]. However because of the effect of reduced skeletal muscle mass on creatinine measurements in DMD patients no specific dosage adjustment can be recommended for DMD patients with renal impairment based on estimated glomerular filtration rate. Patients with known renal function impairment should be closely monitored during treatment with Vyondys 53.

Informazioni per overdose per Vyondys 53

Nessuna informazione fornita

Controindicazioni per Vyondys 53

Vyondys 53 is contraindicated in patients with a serious hypersensitivity reaction to golodirsen or to any of the inactive ingredients in Vyondys 53. Anaphylaxis has occurred in patients receiving Vyondys 53 [see Avvertimenti e precauzioni ].

Farmacologia clinica for Vyondys 53

Meccanismo d'azione

Il golodirsen è progettato per legarsi all'esone 53 della pre-mRNA della distrofina con conseguente esclusione di questo esone durante l'elaborazione dell'mRNA in pazienti con mutazioni genetiche suscettibili all'esone 53. L'esone 53 Skipping ha lo scopo di consentire la produzione di una proteina di distrofina troncata internamente in pazienti con mutazioni genetiche suscettibili all'esone 53 [vedi Studi clinici ].

Farmacodinamica

Dopo il trattamento con Vyondys 53 tutti i pazienti valutati (n = 25) nello Studio 1 Parte 2 [vedi Studi clinici ] ha avuto un aumento dello salto dell'esone 53 dimostrato dalla reazione a catena della polimerasi di trascrizione inversa (RT-PCR) rispetto al basale.

Nello studio 1 parte 2 [vedi Studi clinici ] I livelli di distrofina valutati dal saggio Western blot di Sarepta sono aumentati dallo 0,10% (SD 0,07) di normale al basale all'1,02% (SD 1,03) di normale dopo 48 settimane di trattamento con Vyondys 53. Il cambiamento medio dalla linea di base nella distrofina dopo 48 settimane di trattamento con Vyondys 53 era 0,92% (SD 1.01)<0.001); the median change from baseline was 0.88%. This increase in dystrophin protein expression positively correlated with the level of exon skipping. Dystrophin levels assessed by western blot can be meaningfully influenced by differences in sample processing analytical technique reference materials E quantitation methodologies. Therefore comparing dystrophin results from different assay protocols will require a stEardized reference material E additional bridging studies.

La corretta localizzazione della distrofina troncata nel sarcolemma nelle fibre muscolari dei pazienti trattati con golodirsen è stata dimostrata mediante colorazione immunofluorescenza.

Farmacocinetica

La farmacocinetica di Golodirsen è stata valutata in pazienti con DMD in seguito alla somministrazione di dosi endovenose che vanno da 4 mg/kg/settimana a 30 mg/kg/settimana (cioè dosaggio raccomandato). L'esposizione al Golodirsen è aumentata proporzionalmente con la dose con un accumulo minimo con dosaggio un tempo settimana. La variabilità inter-soggetto (come% CV) per CMAX e AUC variava rispettivamente dal 38% al 72% e dal 34% al 44%.

Distribuzione

Il volume di distribuzione allo stato stazionario era simile tra pazienti con DMD e soggetti sani. Il volume medio di distribuzione stazionario di Golodirsen era di 668 ml/kg (%CV = 32,3) alla dose di 30 mg/kg. Il legame delle proteine ​​plasmatiche del Golodirsen variava dal 33% al 39% e non dipende dalla concentrazione.

Eliminazione

L'emivita di eliminazione del Golodirsen (DS) era di 3,4 (0,6) ore e la clearance del plasma era di 346 ml/ora/kg alla dose di 30 mg/kg.

Metabolismo

Golodirsen è metabolicamente stabile. Non sono stati rilevati metaboliti nel plasma o nelle urine.

Escrezione

Il golodirsen è per lo più escreto invariato nelle urine. L'emivita di eliminazione (T½) è stata di 3,4 ore.

Popolazioni specifiche

Età

La farmacocinetica di Golodirsen è stata valutata in pazienti con DMD pediatrica maschile. Non c'è esperienza con l'uso di Vyondys 53 nei pazienti con DMD di età pari o superiore a 65 anni.

Sesso

Sesso effects have not been evaluated; Vyondys 53 has not been studied in female patients.

Gara

Il potenziale impatto della razza non è noto perché il 92% dei pazienti negli studi era caucasico.

Pazienti con compromissione renale

L'effetto della compromissione renale sulla farmacocinetica del golodirsen è stato valutato in soggetti non DMD di età compresa tra 41 e 65 anni con malattia renale cronica in stadio 2 (CKD) (n = 8 tasso di filtrazione glomerulare stimata (EGFR) ≥60 e <90 mL/min/1.73 m²) or Stage 3 CKD (n=8 eGFR ≥30 E <60 mL/min/1.73 m²) E matched healthy subjects (n=8 eGFR ≥90 mL/min/1.73 m²). Subjects received a single 30 mg/kg IV dose of golodirsen.

Nei soggetti con esposizione CKD in stadio 2 o stadio 3 (AUC) è aumentata rispettivamente di circa 1,2 volte e 1,9 volte. Non ci sono stati cambiamenti nel CMAX nei soggetti con CKD di Fase 2; Nei soggetti con CKD in stadio 3 c'è stato un aumento di 1,2 volte di CMAX rispetto ai soggetti con normale funzione renale. L'effetto della CKD in stadio 4 o stadio 5 sulla farmacocinetica e la sicurezza di Golodirsen non è stato studiato.

I valori di GFR stimati derivati ​​dalle equazioni di MDRD e dalle definizioni di soglia per vari stadi CKD negli adulti altrimenti sani non sarebbero generalizzabili ai pazienti pediatrici con DMD. Pertanto, non è possibile raccomandare una specifica regolazione del dosaggio per i pazienti con compromissione renale [vedi Utilizzare in popolazioni specifiche ].

Pazienti con compromissione epatica:

Vyondys 53 has not been studied in patients with hepatic impairment.

Studi sull'interazione farmacologica

Il golodirsen non ha inibito il CYP1A2 CYP2B6 CYP2C8 CYP2C9 CYP2C19 CYP2D6 o CYP3A4/5 in vitro. Il Golodirsen era un debole induttore di CYP1A2 e non induceva CYP2B6 o CYP3A4. Il golodirsen non è stato metabolizzato dai microsomi epatici umani e non era un substrato o un forte inibitore di nessuno dei principali trasportatori di farmaci umani testati (OAT1 OAT3 OCT2 OATP1B1 Mate1 P-GP BCRP e MRP2 OATP1B3 e Mate2-K). Basato sui dati in vitro, Golodirsen ha un basso potenziale per le interazioni farmaco-farmaco nell'uomo.

Tossicologia animale e/o farmacologia

La tossicità renale è stata osservata negli studi su topi e ratti maschi; I risultati della vescica urinaria sono stati osservati nei topi maschi.

Nei topi maschi Golodirsen è stato somministrato settimanalmente per 12 settimane mediante iniezione endovenosa (0 12 120 o 960 mg/kg) o per 26 settimane per iniezione sottocutanea (0 120 300 o 600 mg/kg). Nello studio di 12 settimane i risultati microscopici nei reni (dilatazione tubulare basofila o eosinofila vacuolazione) correlati con aumenti dei marcatori sierici della funzione renale (ad es. urea creatinina azotata) sono stati osservati principalmente alla dose più alta testata; L'ipertrofia dell'epitelio transitorio dell'uretere o della vescica urinaria è stata osservata a tutte le dosi. Nello studio di 26 settimane la degenerazione tubulare renale e la degenerazione dell'epitelio transitorio della vescica urinaria sono state osservate a tutte le dosi.

Nei ratti maschi la somministrazione endovenosa di golodirsen (0 60 100 300 o 600 mg/kg) per 13 settimane ha comportato una degenerazione tubulare, tranne la dose più bassa testata; All'alta dose i cambiamenti microscopici sono stati accompagnati da aumenti dell'azoto sierico di urea.

Nelle scimmie maschili la somministrazione endovenosa di golodirsen (0 80 200 o 400 mg/kg) per 39 settimane ha comportato cambiamenti microscopici nella dilatazione renale (dilatazione della basofilia o infiltrazione di cellule mononucleari) a tutti i dosi alti.

Studi clinici

L'effetto di Vyondys 53 sulla produzione di distrofina è stato valutato in uno studio su pazienti DMD con una mutazione confermata del gene DMD che è suscettibile di salto dell'esone 53 (Studio 1; NCT02310906).

Studio 1 La parte 1 è stata uno studio di dose di dose controllato in doppio cieco in 12 pazienti con DMD. I pazienti sono stati randomizzati 2: 1 per ricevere Vyondys 53 o placebo abbinato. I pazienti trattati con Vyondys 53â hanno ricevuto quattro livelli di dose crescenti che vanno da 4 mg/kg/settimana (meno del dosaggio raccomandato) a 30 mg/kg/settimana mediante infusione endovenosa per 2 settimane ad ogni livello di dose.

Studio 1 La parte 2 è stata uno studio di 168 settimane in apertura che ha valutato l'efficacia e la sicurezza di Vyondys 53 alla dose di 30 mg/kg/settimana nei 12 pazienti arruolati nella parte 1 più 13 pazienti aggiuntivi in ​​nai per il trattamento con DMD suscettibili all'esone 53. All'ingresso dello studio (nella parte 1 o nella parte 2) i pazienti avevano un'età media di 8 anni e avevano una dose stabile di corticosteroidi per almeno 6 mesi. L'efficacia è stata valutata in base alla variazione rispetto al basale nel livello di proteina della distrofina (misurata come % del livello di distrofina in soggetti sani, cioè % di normale) alla settimana 48 della parte 2. Le biopsie muscolari sono state ottenute a livello di base prima del trattamento della settimana 48 della Parte 2 in tutti i pazienti vyondys 53 (N = 25) e sono stati analizzati per i Dystrofini a livello di Sarofina e alla Settimana della Settimana 2 in tutti i Vyondys 53 pazienti trattati (N = 25) e sono stati analizzati per i Dystrofini a livello di Sarofina mediante il BLOT BLOT da SARIPTA per i Dystrofining da parte di Sarofini da parte di Sarofini e alla Settimana della Settimana 2. I livelli medi di distrofina sono aumentati dallo 0,10% (SD 0,07) di normale al basale all'1,02% (SD 1,03) di normale per settimana 48 dello studio 1 Parte 2 con una variazione media della distrofina dello 0,92% (SD 1,01) di livelli normali (P<0.001); the median change from baseline was 0.88%.

I livelli di distrofina dei singoli pazienti dallo studio 1 sono mostrati nella Tabella 2.

Tabella 2: espressione di distrofina Sarepta Western blot da singolo paziente dallo studio 1

Numero del pazienteSarepta Western Blot % Distrophina normaleNumero del pazienteSarepta Western Blot % Distrophina normale
BasaleParte 2 settimana 48Cambiare dal basaleBasaleParte 2 settimana 48Cambiare dal basale
10.080.090.01140.220.280.06
20.110.110.01150.140.210.07
30.210.220.01160.050.420.37
40.050.120.08170.071.030.97
50.030.120.09180.021.571.55
60.060.140.09190.121.171.05
70.120.370.25200.031.721.69
80.111.060.95210.111.771.66
90.060.540.48220.314.303.99
100.050.970.92230.110.360.25
110.061.551.49240.030.910.88
120.071.911.84250.071.291.22
130.103.253.15

Informazioni sul paziente per Vyondys 53

Reazioni di ipersensibilità

Consigliare ai pazienti e/o ai caregiver che le reazioni di ipersensibilità tra cui anafilassi eruzione cutanea Pyrexia prurito orticaria dermatite e esfoliazione della pelle si sono verificate in pazienti che sono stati trattati con Vyondys 53. Inserire loro di cercare cure mediche immediate se si verificano segni e sintomi di ipersensibilità [vedi Avvertimenti e precauzioni ].

Tossicità renale

Informare i pazienti la nefrotossicità si è verificata con farmaci simili a Vyondys 53. Consiglia ai pazienti l'importanza del monitoraggio della tossicità dei reni da parte dei loro operatori sanitari durante il trattamento con Vyondys 53 [vedi Avvertimenti e precauzioni ].